通关一周目后,二周目剧情将从主角家中开始。下楼与父亲对话获得船票,随后电视新闻会提示天空出现红/蓝色水都(拉帝欧斯或拉帝亚斯),玩家需选择一种颜色,未被选中的那只将在地图随机遭遇。博士会主动上门将图鉴升级为全国图鉴,解锁更多可捕捉的宝可梦。需前往凯那市或水静市码头乘船,开启对战开拓区等新区域。

乘船抵达水静市后,需前往对战开拓区获取通行证。该区域包含金字塔、工厂、巨蛋等七种设施,每种设施挑战规则不同,例如金字塔需在迷宫中寻找出口,工厂则需租用随机宝可梦作战。击败设施首领可获得对战点数(BP),用于兑换技能机或稀有道具。二周目新增的梦之遗迹、地底遗迹等地点可触发神兽剧情,如火钢兽需携带特定石头前往反转山脉召唤。
绿岭市大吾家中可领取铁哑铃,流行瀑布深处能与大吾对战;海底洞窟需潜水进入,触发固拉多与盖欧卡剧情后,需前往天空之柱唤醒裂空座。天空之柱位于131号水道,需攀爬断裂的楼梯层,顶层遭遇70级裂空座。异乡人之屋(鬼屋)深处可获得美梦神羽毛,三圣菇则分散在心灵空洞、七宝市画廊等地。
二周目核心目标是完成宝可梦收集与强化。通过重复挑战联盟、对战地铁或锦标赛提升队伍等级,同时利用全国图鉴追踪未捕获的宝可梦。部分宝可梦需特殊条件获取,例如三马桶(雷吉洛克、雷吉艾斯、雷吉斯奇鲁)需在地底遗迹解谜,马桶王则需集齐三只后触发。秘密基地可自定义装饰并与其他玩家互动,但需通过通信功能实现。

对手队伍等级显著提升,且战术配置更复杂。建议携带多种属性宝可梦应对,并合理分配技能机与道具。完成全部挑战后,游戏仍保留自由探索与收集要素,玩家可继续完善图鉴或参与对战设施的高难度模式。