随着关卡的推进,玩家会在特定的节点遭遇boss,在不开启额外关卡的情况下,每轮游戏,玩家至少需要进行三次boss战。而在这三次boss战当中,位于最后一个节点的boss,显然是难度最高的一位。三村的boss并不固定,会根据玩家当前的细胞等级和地图来发生改变,只有战胜它才算是彻底通关游戏。
国王之手位于王座之间,当玩家处于一细胞到四细胞难度之间时,最终的boss将固定为国王之手。对于新手玩家来说,这个boss的战斗难度还是比较大的,但只要多打几次,熟悉对方的招式后,再应对起来就很简单了。国王之手开场必放长枪上撩斩,此时翻滚至其背后可获得输出的机会。国王之手一阶段的炸弹乱舞会投掷六枚短引信炸弹,用铲子或阻隔波反弹能让其伤害国王之手自身,在其血量降至85%时会召唤带精英怪的冰平台,优先击杀精英怪即可让其解除无敌。进入二阶段后,他会新增三连划击与戳刺震地这两个攻击手段,三连击的第二击前后皆有判定。
震地冲击则必须通过跳跃或格挡应对,同时还要留意下落的爆炸旗帜,及时远离红圈提示范围需或摧毁旗帜。收藏家则是五细胞难度下的最终boss,本身难度不算高,但是可以进行多次传送和回血机,是典型的“背板型”BOSS。他的攻击起手特征明显,针管戳刺连续释放3到5次,结束后有明显后摇可趁机输出,旋转攻击对飞行道具免疫,但招架能直接将其打断。地面出现橙色粒子时预示对方即将发动震地,随后落下的炸弹可进行盾反,而激光攻击需通过音效判断释放时机,头顶出现金色粒子立即翻滚躲避即可。
王后是王后与海DLC新增的最终boss,需要玩家通过灯塔后才能与之战斗,其攻击方式极多,且能远程抓取投掷物,并破坏放置在场中的装置,不过要是玩家被其秒杀,对方会主动消耗血量复活自己一次,因此也不算太难。德古拉是恶魔城DLC的最终boss,它的的战斗分为两个阶段,二阶段是公认最难的boss战,需要玩家在平台处跳跃,规避空中落下的陨石,最终才能将其击败。