荒野大镖客2种的枪械可以分为副武器、主武器、远程武器和特殊武器,副武器主要用于近距离作战,左轮手枪毫无疑问是最经典的选择。新手初期最容易获得的是卡特尔左轮手枪,这把枪伤害中等、精准度一般,适合熟悉基本操作,但随着游戏进程推进,很快就会被取代。

斯科菲尔德左轮手枪是中期最值得入手的副武器,在完成第二章约翰的任务任务后,即可在任意枪械铺购买,也能在瓦伦丁医生办公室偷窃获得。斯科菲尔德左轮的精准度极高,适合骑马时快速射击和室内近距离遭遇战,在黑水镇银行抢劫任务中,用斯科菲尔德左轮配合死亡之眼能快速清理走廊里的守卫。如果追求伤害,双动式左轮手枪是不错的选择,它的伤害比斯科菲尔德略高,射速更快,但精准度稍低,适合喜欢快速射击的玩家,可以在第三章时于圣丹尼斯枪械铺购买,双持双动式左轮能在近距离爆发极强的火力,适合剿匪任务中清理敌人,不过要注意双持状态下无法瞄准,只能腰射,需要一定的操作熟练度。

主武器分为连发步枪、步枪和霰弹枪三类,连发步枪是游戏中最常用的主武器,适合中距离交火和快速清理多个敌人,兰卡斯特连发步枪是公认的最优选,解锁于第二章,可在任意枪械铺购买,弹匣容量14发,都能应对大多数战斗情况。利奇菲尔德连发步枪是威力最大的连发步枪,伤害比兰卡斯特高20%,弹匣容量16发,但射速较慢,解锁于第四章,可在圣丹尼斯枪械铺购买,在面对穿着护甲的敌人时,利奇菲尔德能发挥更大的作用。春田步枪是中期最实用的步枪,伤害高、精准度优秀,弹匣容量5发,在狩猎鹿、熊等大型动物时,春田步枪配合分裂弹能一击致命,同时不破坏皮毛品质。

螺栓式步枪是后期解锁的高性能步枪,射速比春田步枪快,精准度更高,弹匣容量5发。卡尔卡诺狙击步枪则是游戏中最好的狙击步枪,解锁于第六章,可在黑水镇枪械铺购买,它的射程超远,伤害极高,躯干一击必杀,弹匣容量6发,适合超远距离狙击和完成特殊任务,比如在“美国脊梁”任务中,用卡尔卡诺狙击步枪能从远处击杀敌人而不被发现,唯一的缺点是装填速度慢。